Linealidad y WLS, explicado sin rodeos

¿Qué es la linealidad en laboratorio clínico?

Un método es lineal cuando, al medir muestras con concentraciones conocidas y crecientes de un analito, los resultados obtenidos aumentan de forma proporcional a esas concentraciones en todo el rango declarado. En términos prácticos: si duplicas la concentración real, el resultado reportado también debe duplicarse (o mantener esa misma proporción) — no desviarse hacia arriba o hacia abajo en ciertos tramos del rango.

CLSI EP06 (2nd Ed.) evalúa esto midiendo varios niveles de concentración (normalmente 5 o más) por duplicado o más réplicas, ajustando un modelo a esos datos y cuantificando qué tanto se aleja cada nivel de ese modelo.

¿Por qué es importante verificarla?

Un método puede parecer exacto en el punto medio de su rango y aun así fallar sistemáticamente en los extremos — por ejemplo, subestimando valores muy altos o sobreestimando valores muy bajos. Si ese comportamiento no se detecta, cualquier resultado clínico reportado en esas zonas del rango queda comprometido, incluso si el método "en promedio" parece funcionar bien.

¿Qué es WLS y por qué EP06 lo usa?

WLS (Weighted Least Squares — mínimos cuadrados ponderados) es un ajuste de regresión lineal en el que cada punto no pesa lo mismo: los niveles con menor variabilidad (menor desviación estándar entre réplicas) influyen más en el ajuste que los niveles más dispersos.

Esto importa porque en la mayoría de los ensayos clínicos la variabilidad de la medición no es constante en todo el rango — típicamente crece junto con la concentración (heterocedasticidad). Un ajuste ordinario (OLS, donde todos los puntos pesan igual) dejaría que los niveles más ruidosos "arrastren" la línea de forma desproporcionada. EP06 §4.5 resuelve esto estimando un perfil de precisión (la desviación estándar esperada en función de la concentración) y usándolo para ponderar cada nivel — los puntos más confiables pesan más.

¿Cómo se interpreta la gráfica de desviación vs. concentración?

Para cada nivel de concentración, Linealidad calcula la desviación de linealidad: la diferencia entre el valor medido (promedio de réplicas) y el valor que predice el ajuste WLS para esa concentración, expresada como % o en unidades del analito. Un método perfectamente lineal tendría desviación cero en todos los niveles — en la práctica, cada nivel trae un intervalo de confianza (CI) alrededor de esa desviación, no un solo número.

Mueve el control de ADL para ver cómo cambia la banda de criterio aceptable, y qué niveles quedan dentro o fuera según su ancho.

¿Qué significa "dentro del ADL"?

El ADL (Allowable Deviation from Linearity — Desviación Máxima Admisible) es el margen de desviación que un nivel puede tener respecto al ajuste WLS sin que eso se considere una falla de linealidad. Un nivel está "dentro del ADL" cuando el intervalo de confianza completo de su desviación de linealidad — no solo el valor puntual — cae dentro de esa banda.

Exigir que sea el intervalo de confianza completo, y no solo el promedio, es una decisión conservadora: un nivel cuyo promedio parece aceptable pero cuyo CI se extiende fuera del ADL sigue reportándose como fuera, porque la incertidumbre de esa medición no permite descartar una desviación real.